В 1940-х годах Филлипс работал ди-джеем и радиоинженером на станции WLAY (AM) в Muscle Shoals, штат Алабама. По словам Филлипса, "открытый формат" станции (трансляция музыки как белых, так и чернокожих музыкантов) позже вдохновил его на работу в Мемфисе. Начиная с 1945 года, он в течение четырех лет работал диктором и звукорежиссером на радиостанции WREC в Мемфисе.

3 января 1950 года Филлипс открыл Мемфисскую службу звукозаписи по адресу Юнион-авеню, 706 в Мемфисе.  Он позволил записываться начинающим, что привлекло таких исполнителей, как Б.Б. Кинг, Джуниор Паркер и Хаулин Вулф, которые сделали там свои первые записи. Затем Филлипс продал эти записи более крупным лейблам.

Филлипс записал то, что историк музыки Питер Гуральник считал первой рок-н-ролльной пластинкой: "Rocket 88" Джеки Бренстона и его группы Delta Cats  ("Rocket 88", by Jackie Brenston and His Delta Cats), возглавляемой 19-летним Айком Тернером, который тоже написал эту песню.  Запись была выпущена в 1951 году лейблом Chess Records в Чикаго. С 1950 по 1954 год Филлипс записывал музыку Джеймса Коттона, Руфуса Томаса, Роско Гордона, Литтл Милтона, Бобби Блю Блэнда, the Prisonaires и других.

Служба звукозаписи в Мемфисе также служила студией для собственного лейбла Филлипса Sun Record Company, который он основал в 1952 году. Sun Records за 16 лет своего существования выпустила больше рок-н-рольных пластинок, чем любой другой звукозаписывающий лейбл того времени, 226 синглов.  Филлипс записывал музыку в разных стилях, но его больше интересовал блюз: "Блюз заставил людей — черных и белых — задуматься о жизни, о том, насколько она трудна, но в то же время и насколько хороша может быть. Они пели об этом; они молились об этом; они проповедовали об этом. Вот как они облегчили бремя того, что они несли изо дня в день".

Филлипс вспоминал позже о своих целях: "все знали, что я был здесь просто  struggling cat, пытающимся развивать новых и непохожих артистов,  получить некоторую свободу в музыке,  задействовать некоторые ресурсы и людей, которые не были задействованы". В дополнение к музыке Филлипс записывал свадьбы и похороны, продавая записи.

Филлипс познакомился с Пресли при посредничестве своей давней сотрудницы в Мемфисской службе звукозаписи Марион Кейскер, которая уже была известной радиоведущей Мемфиса. По воспоминаниям Марион, 18 июля 1953 года восемнадцатилетний Пресли зашел в студию, чтобы записать по стандартной цене для клиентов пару каверов The Ink Spots ко дню рождения своей матери, в том числе он спел My Happiness; 

находящейся в это время в студии Кейскер показалось, что  в голосе молодого водителя грузовика есть определённый талант и поэтому она включила и свой магнитофон. Позже она проиграла запись для Филлипса, который через некоторое время согласился с идеей Кейскер записать Элвиса профессионально.  По версии самого Филипса, никакого магнитофона не было, а Элвис записывался на «ацетатный» диск напрямую. Пресли прослушивался в студии Филлипса несколько раз в 1954 году, но только когда он спел свою версию песни Артура "Big Boy" Крудапа "That's All Right (Mama)" , Филлипс был достаточно впечатлен.

Сэм принес песню Дьюи Филлипсу, диск-жокею WHBQ 560, для исполнения в его программе Red, Hot & Blue. В течение первых шести месяцев обратная сторона пластинки, "Голубая луна Кентукки",  оптимистичная блюграсс версия песни Билла Монро , была даже немного более популярной, чем "That's All Right (Mama)" 

Региональный успех синглов Пресли стал визитной карточкой Sun Records, вскоре со всего региона стали прибывать желающие там записаться.  Такие как Джерри Ли Льюис, Би Би Кинг, Джонни Кэш, Рой Орбисон и Карл Перкинс, стали звездами.

Ключевая роль Филлипса на заре рок-н-ролла была продемонстрирована знаменитым джем-сейшном 4 декабря 1956 года с теми, кто стал известен как "квартет на миллион долларов". Джерри Ли Льюис играл на пианино во время записи альбома Карла Перкинса в студии Филлипса. Неожиданно вошел Элвис Пресли, а Филлипс пригласил в студию Джонни Кэша, что привело к импровизированной сессии с участием четырех музыкантов.

К середине 1960-х Филлипс уже редко записывал. Он построил спутниковую студию и открыл радиостанции, но студия пришла в упадок, и в 1969 году он продал Sun Records. 

Благодаря разумным инвестициям Филлипс сколотил состояние. Он был одним из первых инвесторов сеть отелей  Holiday Inn; он связался с сетью вскоре после продажи контракта Элвиса Пресли RCA за 35 000 долларов, которые он многократно увеличил за годы работы с Holiday Inn. Он также создал два дочерних звукозаписывающих лейбла - Phillips International Records и Holiday Inn Records. Он владел кафе Sun Studio в Мемфисе. Филлипс и его семья основали Big River Broadcasting Corporation, которая владеет и управляет несколькими радиостанциями во Флоренции, штат Алабама, включая WQLT-FM, WSBM и WXFL.

В 1986 году Филлипс был в числе первых, введенных в Зал славы рок-н-ролла,  его новаторский вклад в жанр был признан Залом славы рокабилли. Он был первым не-исполнителем, введенным в эти Залы. В 1987 году он был включен в Зал музыкальной славы штата Алабама. В 1991 году получил попечительскую премию "Грэмми"  за пожизненные достижения. В 1998 году он был включен в Зал славы блюза, в октябре 2001 года был включен в Зал славы кантри-музыки.

Филлипс умер в возрасте 80 лет в больнице Святого Франциска в Мемфисе 30 июля 2003 года,  всего за день до того, как оригинальная студия Sun была объявлена национальным историческим памятником и чуть более чем за месяц до смерти звезды звукозаписи Sun Records Джонни Кэша, 12 сентября., 2003. Филлипс похоронен на кладбище Мемориал Парк в Мемфисе.